Il territorio su cui papa Pio IV (1499-1565) nel 1561 fece erigere la basilica, su consiglio del sacerdote Antonio Lo Duca (devoto al culto degli angeli), faceva parte delle antiche terme di Diocleziano.
La basilica è riconosciuta come luogo dedicato alle celebrazioni ufficiali della Repubblica Italiana, proprio per la sua importanza storica, religiosa e culturale che ha permesso la sua trasformazione in punto di riferimento per l’unità spirituale d’Italia.

Michelangelo (1475-1564), ormai ottantaseienne, fu incaricato del progetto dell’edificio, che integrò magistralmente alle terme. La facciata, con la sua singolare forma concava in mattoni, è una delle antiche esedre del calidarium delle terme.

L’interno della basilica è così composto: dall’ingresso si entra in un vestibolo rotondo con due esedre quadrate, l’antico tepidarium, mentre il transetto è ricavato nel salone centrale delle terme, che ha mantenuto l'antica solennità con le otto colonne di granito rosso e le alte volte.

Sul pavimento si può vedere la Meridiana di 45 metri tracciata da Francesco Bianchini (1662-1729) nel 1703 su ispirazione dell’astronomo Gian Domenico Grassini, che indica il mezzogiorno e l’arrivo del solstizio e dell’equinozio, oltre a funzionare come calendario.
Ai lati della linea, con intarsi di marmi policromi, sono rappresentati, a destra, i segni zodiacali delle costellazioni estive e autunnali e, a sinistra, quelli delle costellazioni primaverili e invernali.

Nel 2001 sul soffitto della basilica è stata installata una cupola in vetro istoriato, opera dell’artista Narcissus Quagliata (1942), dal diametro di circa due metri e suddivisa in otto spicchi composti da ventiquattro lastre di vetro multicolore, all'interno delle quali trovano posto tre lenti astronomiche collocate ad altezze differenti. Le lenti proiettano i raggi del sole verso il basso e osservandone il riflesso sul pavimento dell’aula rotonda si può seguire il movimento terrestre nello spazio.

Nella chiesa si trova un organo monumentale con 5400 tubi, donato alla basilica nel 1998 dal Comune di Roma.
L’organo è stato realizzato dall’organaro Bartolomeo Formentelli, artigiano di Verona.