La chiesa è dedicata a Sant’Antonio, che era nato a Lisbona nel 1195 e morto poi a Padova nel 1231, e fu fondata nel 1440 dal cardinale Antão Martins de Chaves, sul luogo di un ospizio istituito da Guiomar di Lisbona nel 1363. L’edificio fu poi ricostruito in stile barocco nel XVII secolo e ora è la chiesa nazionale dei portoghesi a Roma.

La monumentale facciata barocca risale al 1636-1638 e si presenta divisa in due ordini: in quello inferiore troviamo tre portali (quello centrale è sovrastato da un timpano triangolare che racchiude un angelo alato in marmo circondato da festoni), il livello superiore è dominato da un finestrone e dallo stemma dei Braganza, antica famiglia portoghese che aiutò finanziariamente la chiesa.

L’interno, a croce latina coperta da una volta a botte, è decorato da splendidi marmi policromi e stucchi dorati. Ai lati si aprono sei cappelle con sculture e dipinti, che danno un'impressione di ricchezza e sfarzo nonostante le piccole dimensioni; la decorazione del transetto è opera di Luigi Vanvitelli (1700-1773).

La cupola ribassata al centro del transetto è opera di dell’architetto Carlo Rainaldi (1611-1691).

Lo splendido organo a canne Mascioni fu realizzato nel 1748 da Manuel Pereira de Sampayo (1692-1750) in occasione del Giubileo Universale del 1750. Profondamente danneggiato durante la Seconda guerra mondiale, fu sostituito da un nuovo organo della Ditta Fratelli Ruffatti, che però utilizzò la cassa originaria. Nel 2008 fu effettuato un altro restauro con l’inserimento di un nuovo corpo d’organo e nuovi registri.